Стимуляція природного вироблення сліз

Слізну залозу легко уявити як маленький кран над оком. Сухе око означає, що кран дає замало води, а отже, лікування має просто змусити кран працювати інтенсивніше. Але вироблення сліз набагато складніше.

Слізна залоза — частина взаємопов’язаної системи, яку часто називають слізною функціональною одиницею. До неї належать:

• •поверхня ока
• •чутливі нерви рогівки та кон’юнктиви
• •нервова система
• •слізні залози
• •мейбомієві залози
• •келихоподібні клітини
• •і повіки з системою кліпання

Ці структури постійно обмінюються сигналами. Око відчуває, що відбувається на його поверхні, і передає чутливу інформацію нервовими шляхами. Нервова система може надіслати сигнали назад до структур, які беруть участь у виділенні сліз. Якщо спрощено:

відчуття на поверхні ока→чутливі нерви→шляхи стовбура мозку→секреторні сигнали→сльози

Тому вироблення сліз частково є нервовим рефлексом.

Звідки беруться сльози

Нерви рогівки

Крихітна порошинка потрапляє на рогівку. Майже одразу око сльозиться. Ви не давали слізній залозі свідомої команди виробляти сльози. Поверхня ока відчула подразник. Чутливі нерви передали цю інформацію. Спрацював рефлекс. Слізна система відповіла.

Цей самий біологічний принцип можна використовувати в лікуванні.

Ми часто говоримо про «вироблення сліз» так, ніби це один постійний процес. Але це не так. Кількість і склад сліз можуть змінюватися залежно від стимуляції. Існує постійна секреція, яка підтримує поверхню ока, і може бути набагато сильніша рефлекторна секреція, що запускається чутливим сигналом.

Це також пояснює, чому людина із сухим оком з нестачею водної складової все ж може плакати, і чому подразнене сухе око іноді буває надмірно сльозливим. Здатність виробляти рефлекторні сльози не обов’язково означає, що в повсякденному житті сліз достатньо.

Підходів кілька. Одні методи стимулюють нервові шляхи, що беруть участь у виділенні сліз. Інші діють фармакологічно на рецептори, залучені до секреції в тканинах поверхні ока. А деякі препарати впливають не лише на водну рідину, а й на секрецію муцинів.

Тож «стимуляція сліз» — це насправді група різних стратегій, а не одне лікування.

Коли чуєш про це вперше, це звучить дивно.

Тому що в носі є чутливі нерви, які можуть запускати ті самі широкі рефлекторні шляхи, що беруть участь у виробленні сліз. Назальний спрей вареніклін створений для стимуляції тригемінального парасимпатичного шляху. Замість того щоб наносити ліки безпосередньо на поверхню ока, препарат вводять інтраназально. Стимулюється чутливий шлях носа, і цей нервовий сигнал може запустити природне виділення сліз.

Тобто лікування по суті використовує рефлекс, який уже існує.

Так, клінічні дослідження показали збільшення вироблення сліз. У рандомізованому контрольованому дослідженні 3 фази ONSET-2 758 дорослих із захворюванням сухого ока чотири тижні отримували назальний спрей варенікліну або плацебо (носій без діючої речовини). Вихідні показники тесту Ширмера в учасників становили 10 мм або менше. Значно більша частка пацієнтів, які отримували вареніклін, досягла збільшення показника Ширмера щонайменше на 10 мм порівняно з плацебо.

Це важливо, бо лікування не просто створює відчуття вологості ока. Воно може вимірно збільшити вироблення сліз.

Одна перевага очевидна: нічого не потрібно наносити безпосередньо на й без того подразнену поверхню ока. Для людини, в якої очі печуть майже від кожної краплі, це може бути привабливо.

Але є й інша, концептуальна перевага. Замість того щоб замінювати один із компонентів слізної плівки ззовні, нервова стимуляція намагається задіяти власну секреторну систему організму. TFOS DEWS III зараховує назальну нейростимуляцію до нейромодуляційних підходів у лікуванні сухого ока.

Ні. Ця відмінність надзвичайно важлива. Стимулювати систему — не те саме, що її відновлювати.

Уявіть залозу, яка здатна виробляти більше сліз, але отримує замало стимуляції. Посилення сигналу може дати значну відповідь. Але уявіть іншу слізну залозу, секреторна тканина якої сильно пошкоджена. Сильніший сигнал не обов’язково відтворить тканину, яка вже не функціонує.

Тож ефект стимуляції частково залежить від того, скільки функціональної секреторної здатності залишилося.

Принаймні частина відповідного шляху має зберігати функцію. Залежно від лікування, це можуть бути:

• •чутливі нервові шляхи
• •парасимпатична передача сигналів
• •тканина слізної залози
• •та/або секреторні клітини поверхні ока

Це одна з причин, чому двоє людей, які обидва мають «сухе око з нестачею водної складової», можуть реагувати дуже по-різному. Кінцевий симптом може виглядати однаково (сліз недостатньо), але біологічна причина може бути різною. У однієї людини система може бути недостатньо стимульована. В іншої залоза може мати знижену секреторну здатність. В іншої запалення може заважати функції слізної залози. В іншої системне аутоімунне захворювання може вражати залозу. А ще в когось може бути кілька таких причин одночасно.

Це особливо цікаво. Поверхня ока зазвичай надсилає чутливі сигнали, які допомагають регулювати виділення сліз. Якщо чутливість рогівки суттєво знижена, ця система зворотного зв’язку може порушитися.

Іншими словами, проблема не обов’язково починається з того, що «моя слізна залоза не може виробляти сльози». Вона може частково полягати в тому, що «змінився нормальний чутливий сигнал, який велить системі виробляти сльози».

Це одна з причин, чому нерви рогівки так важливі при сухому оці. Вони відповідають не лише за відчуття болю чи дискомфорту. Вони беруть участь у підтримці гомеостазу поверхні ока.

Нервова дисфункція при сухому оці

Певною мірою це частина обґрунтування. Інтраназальна нейростимуляція запускає чутливий сигнал через тригемінальний шлях носа, а не покладається лише на стимуляцію поверхні ока. Але їй усе одно потрібен подальший нервовий і секреторний апарат, здатний відповісти.

Тому було б надто просто казати: «Якщо нерви рогівки працюють неправильно, назальна стимуляція виправить вироблення сліз». Система складніша.

Диквафосол працює інакше. Це агоніст рецепторів P2Y2. Замість того щоб стимулювати сльози насамперед через назальний нервовий рефлекс, він діє на пуринергічні рецептори, що беруть участь у секреції на поверхні ока. Диквафосол може стимулювати виділення рідини і секрецію муцинів.

Це важлива відмінність. Сухе око — це не просто хвороба нестачі води. Поверхні ока потрібна належна взаємодія водної рідини, ліпідів, муцинів, епітеліальних клітин і глікокаліксу. Тож посилення секреції на поверхні ока потенційно може впливати не лише на обсяг сліз.

Існує значна клінічна література. Систематичний огляд восьми рандомізованих досліджень за участі 1516 пацієнтів виявив покращення кількох показників сухого ока, хоча дослідження були неоднорідними. Фарбування поверхні ока покращувалося послідовно в усіх включених дослідженнях, тоді як покращення за тестом Ширмера, часом розриву слізної плівки та симптомами різнилося між дослідженнями.

Пізніший мета-аналіз дев’яти рандомізованих досліджень за участі 1295 пацієнтів показав, що 3% диквафосол дав більше покращення, ніж 0,1% гіалуронова кислота, за кількома показниками, зокрема за показником Ширмера, TBUT, OSDI та фарбуванням поверхні ока, хоча побічні явища траплялися дещо частіше.

Тож диквафосол — це не просто ще одні штучні сльози. Це секретагог, тобто препарат, призначений стимулювати секрецію.

Це важливо для пацієнтів, які читають про лікування в інтернеті. Диквафосол клінічно застосовують у кількох азійських країнах, і він давно схвалений для лікування сухого ока на ринках, зокрема в Японії та Південній Кореї. Його доступність значно різниться залежно від країни.

Тож те, що лікування постійно згадують у наукових статтях, не обов’язково означає, що ваш місцевий офтальмолог зможе його призначити.

Ребаміпід — ще один препарат, який часто зустрічається в азійській літературі про сухе око. Цікавий він не просто тим, що «робить сльози більш водянистими». Його особливо пов’язують з ефектами щодо муцинів і захистом поверхні ока.

Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участі 308 пацієнтів оцінювало 1% і 2% ребаміпід при сухому оці, а подальші дослідження продовжують вивчати його вплив на ознаки, симптоми сухого ока та біологію муцинів. Знову ж таки, його доступність географічно обмежена.

Тому що вода сама по собі не створює здорової слізної плівки. Пригадайте, що ми обговорювали раніше в цьому Посібнику. Поверхня ока вкрита глікокаліксом, який містить мембранні муцини, а секреторні муцини, зокрема з келихоподібних клітин кон’юнктиви, доповнюють слізне середовище. Ці компоненти допомагають слізній плівці належно взаємодіяти з поверхнею ока.

Тож між додаванням води та підтримкою біологічної секреторної системи, яка допомагає створювати функціональну слізну плівку, є важлива концептуальна різниця. Саме тому такі препарати, як диквафосол і ребаміпід, науково цікаві.

Слізна плівка

Так, але в іншому контексті. Пілокарпін і цевімелін — це системні холіноміметики, які стимулюють екзокринну секрецію. Вони особливо знайомі при таких станах, як хвороба Шегрена, коли в пацієнтів можуть бути і виражена сухість у роті, і сухі очі. Ці препарати можуть посилювати слиновиділення і в деяких пацієнтів також збільшувати вироблення сліз.

Але оскільки вони діють системно, їхній вплив не обмежується оком. Вони можуть спричиняти такі побічні явища, як:

• •пітливість
• •припливи жару
• •шлунково-кишкові симптоми
• •та інші холінергічні ефекти

Доказів саме щодо результатів при сухому оці також значно менше, ніж для деяких інших підходів. Нещодавній систематичний огляд не знайшов достатньо порівнянних даних досліджень щодо пілокарпіну та цевімеліну, щоб включити їх до кількісного аналізу секретагогів.

Хвороба Шегрена і сухе око

Ліки та сухе око

Це, мабуть, неправильне порівняння. Це різні інструменти.

• •Штучні сльози додають речовину на поверхню ока ззовні.
• •Слізні пробки зменшують втрату сліз через дренаж.
• •Секретагоги та нейростимуляція намагаються посилити секрецію з власної системи пацієнта.

Комусь може допомогти один підхід. Комусь — кілька. А правильний вибір залежить від того, чому сліз недостатньо.

Штучні сльози та зволожувальні очні краплі

Потенційно так. Концептуально ці методи діють у різних точках:

• •стимуляція: виробляти більше сліз
• •оклюзія слізних точок: довше утримувати сльози

Універсального правила, що можна використовувати лише одну стратегію, немає. Але поєднання методів усе одно має мати причину. Якщо обсяг сліз уже достатній, одночасне посилення вироблення та блокування відтоку може призвести до надмірної сльозотечі, а не до вагомого покращення. І знову: лікування має відповідати меті.

Слізні пробки та збереження сліз

Ні, і це варто підкреслити. Смужка Ширмера вимірює зволоження. Вона не розповідає нам усього про:

• •склад сліз
• •якість ліпідів
• •функцію муцинів
• •стабільність слізної плівки
• •стан поверхні ока
• •або те, наскільки комфортно почувається пацієнт

Лікування може вимірно збільшити показник Ширмера, не нормалізувавши повністю слізну плівку. І навпаки, клінічно значуще покращення не завжди потребує різкого зростання показника Ширмера. Саме тому в дослідженнях лікування зазвичай оцінюють кілька показників, а не лише один тест.

Тест Ширмера

Не безпосередньо. Посилення секреції водної складової або муцинів автоматично не:

• •відкриває закупорені мейбомієві залози
• •нормалізує змінений меібум
• •і не відновлює пошкоджені залози

Але в людини з дисфункцією мейбомієвих залоз (ДМЗ) одночасно може бути недостатня кількість водної складової сліз. Такій людині може знадобитися лікування, спрямоване на обидва компоненти.

Сухе око не зважає на заголовки наших статей. У реального пацієнта одночасно можуть бути ДМЗ, нестача водної складової, запалення й неповне кліпання.

Сухе око часто буває змішаним

Це не обов’язково означає, що «мої слізні залози мертві». Пояснень може бути багато. Конкретне лікування могло не бути спрямоване на потрібний механізм. Нервовий шлях може реагувати інакше. Секреторна здатність може бути обмеженою. Запалення або захворювання поверхні ока можуть залишатися активними. Або недостатнє вироблення водної складової просто може не бути головною причиною симптомів.

Одне невдале лікування не може розповісти нам про повний стан слізної функціональної одиниці.

Це теж цікава інформація. Якщо стимуляція системи дає значне збільшення сліз і відчутне покращення, це свідчить, що принаймні частина секреторного шляху зберігає функціональну здатність.

Але знову ж таки, відповідь на лікування — не те саме, що встановлення первинної причини. Терапія може компенсувати дисфункціональну систему, не пояснюючи, чому ця дисфункція виникла.

Як обрати лікування сухого ока